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    連續流裝備優化:埃索美拉唑的連續流工藝

    更新時間:2024-04-02      點擊次數:848
      埃索美拉唑(Esomeprazole)是一種質子泵抑制劑,主要用于治療胃酸過多相關的疾病,如胃食管反流病、胃和十二指腸潰瘍以及贊托里綜合征。它通過抑制胃壁細胞中的質子泵,從而減少胃酸的產生。
      
      合成埃索美拉唑的關鍵步驟是烏非拉唑的對映選擇性氧化反應。目前常用的氧化方法包括生物酶催化;手性金屬絡合物催化和鐵催化。

    手性金屬絡合物催化和鐵催化

     

    鈦/手性酒石酸鹽催化體系

     

    連續流工藝

     


      Cotton等人開發的鈦/手性酒石酸鹽催化體系因催化劑易得且效果顯著,在規?;a中得到了廣泛應用。然而,盡管釜式反應總體上取得了一些成果,但在提高反應效率和解決可能的安全問題方面仍有進一步優化的空間。近期,大連理工大學孟慶偉教授團隊開發了一種不對稱亞砜氧化法制備埃索美拉唑的連續流工藝。
      
      在工藝開發過程中,對連續流裝備進行了不斷的優化:

    幾種連續流裝備反應結果的比較

     

      
      首先,作者使用一個玻璃珠填充的預混合器連接20m的PFA管線,用于將氧化反應的溫度維持在較低的溫度,隨后使用康寧連續流裝備在24℃下進行反應,在80min的反應停留時間內獲得了41%的收率和96%的ee值。
      
      其次,由2A結果作者推測兩種物料在低溫環境下在PFA管內混合效果不佳,為此,將預混合器和PFA管線替換為與反應模塊相同的康寧LRS反應器,以提供更好的混合效果,反應停留時間縮短至40min,反應收率提升至94%,ee值97%。
      
      最后,為了使反應更有效地進行,提高生產效率,作者進一步優化了反應裝置,根據釜式反應條件,去除低溫模塊,加入預混器,將反應溫度提高到35℃,反應停留時間顯著縮短至5.4min,產率達到60%,ee達到96%。然而,反應時間的明顯縮短導致了反應收率的降低,推測在短時間內兩股均相的物料難以混合均勻,
      
      因此,作者將氮氣作為非反應性物質引入有機反應相,以增強反應混合效果。實驗結果表明,氣體的加入確實加速了反應過程,最終達到98%的收率和98%的ee值,停留時間僅為48s。
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