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    【名家案例】連續流光化學氟代合成重要API
    點擊次數:864 更新時間:2023-03-30

    1.研究背景

    目前,約25%的商業藥物含有氟。2018年至2021年間,美國食品和藥物管理局批準的含氟小分子藥物增至33?45%。在農藥行業,含氟農藥也越來越受到追捧。1,2-二氟苯被認為是一種多用途的合成模塊,用于將氟原子引入農用化學品和活性藥物成分(API)中。例如,可以將它用作合成具有吸引力的靶分子3,4-二氟硝基苯的前體,進而合成利奈唑胺、舒替唑胺和阿比維替尼等原料藥。


    圖片

    圖1. 合成3,4-二氟硝基苯以及相關的API

    1,2-二氟苯可以通過席曼(Balz?Schiemann)反應對2-氟苯胺進行脫氨基氟化的路線,這是將氟引入芳香族化合物最有用的方法之一。


    已有報道合成1,2-二氟苯的席曼反應路線主要有兩條:

    • 第一條路線涉及到重氮鹽的分離和干燥,具有一定的安全風險。同時,該重氮鹽需要較高的分解溫度,導致產物收率較低,且伴隨著大量的焦油生成;

    • 第二條路線光化學誘導的重氮鹽分解,使用汞燈作為光源,反應時間長,收率低。

    圖片

    圖2. 2-氟苯胺脫氨基氟化的兩條路線

    近期,歐洲著名連續流專家奧地利Graz大學C. Oliver Kappe教授等人開發了一種基于席曼反應的使用低成本HF/吡啶的連續流工藝,具有一定優勢:

    • 可以去除過濾分離高度不穩定的重氮鹽中間體步驟;

    • 避免重氮鹽的高溫反應;

    • 使用先進的LED照射技術,在微反應器內連續流動地進行光化學反應,極大地縮短反應停留時間;

    • 理論上可以實現連續且可放大的工業化生產。


    2.連續流工藝研究

    作者對該反應進行了釜式反應研究,在釜式條件的基礎上,進行了連續流條件下的光化學氟代脫重氮基反應研究。


    使用商用連續流光化學反應器,對HF當量、反應液濃度、反應停留時間、光源種類和功率等條件進行了篩選。

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    圖3. 化合物2的光化學氟代脫重氮基反應裝置



    結果顯示

    • 在連續流反應器中使用汞燈和LED作為光源在適當條件下均取得了很好的實驗結果;

    • 在保持相同轉化率的前提下,LED光源相比汞燈而言反應停留時間有所縮短(10min vs 12.5min),且管道內徑有所增大(1.6mm ID vs 1.3mm ID);

    • 使用汞燈在運行8-10次停留時間后會出現反應器結垢的現象,而使用LED光源在運行相同停留時間后并未出現該現象。


    3.汞燈和LED光源對比


    圖片

    圖4. 汞燈和LED作為光源的對比


    作者對汞燈和LED作為光源對化合物2的光化學氟代脫重氮基反應,進行了專門的對比實驗,使用各自合適的條件進行放大實驗。

    • 使用汞燈作為光源,在運行41min后,受反應器結垢的影響,轉化率降至80%;

    • 使用LED作為光源,穩定運行1h后,在反應器表面也出現了輕微的結垢現象,轉化率降至88%;

    • 使用LED作為光源進入穩態后運行了45 min,共收集了16.7mmol的產物,折合產能為1.9g/h。




    4.研究小結


    1. 新工藝:作者開發了一種在溫和條件下,通過連續流光化學席曼反應由2-氟苯胺合成1,2-二氟苯的新工藝;

    2. 重氮鹽在線生成與消耗:該工藝避免了傳統步驟中高危重氮鹽的分離和干燥,以及后續熱分解反應過程中副產物和焦油的生成;

    3. LED光源提升轉化率:在光化學氟代脫重氮基反應過程中使用高功率365nm LED作為光源,轉化率>99%,與之前報道的釜式工藝82%相比,轉化率得到了大幅度的提升;

    4. 光源穩定性:使用LED光源相比汞燈而言,工藝穩定性更好;

    5. 穩定運行與放大:微反應器的無縫放大,可實現更大規模連續化生產。   

      DOI:10.1021/acs.oprd.2c00348

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